Tirozin kinaza

Što je tirozin kinaza?

Tirozin kinaza je specifična skupina enzima koji su s biokemijskog gledišta funkcionalno dodijeljeni protein kinazama. Proteinske kinaze reverzibilno prenose (mogućnost reverzne reakcije) fosfatne skupine u OH skupinu (hidroksilna skupina) aminokiseline tirozin. Fosfatna skupina prenosi se u hidroksilnu skupinu tirozina drugog proteina.

Kroz ovu opisanu reverzibilnu fosforilaciju, tirozin kinaze mogu presudno utjecati na aktivnost proteina i stoga imaju važnu ulogu u putovima signalne transdukcije. Posebno terapijski, npr. U onkologiji, funkcija tirozin kinaza koristi se kao meta za lijekove.

Zadatak i funkcija

Tirozin kinaze se prvo moraju podijeliti na tirozin kinaze vezane za membranu i one koje nisu vezane za membranu kako bi se razumjelo njihovo funkcioniranje.
Membranski vezane tirozin kinaze mogu imati vlastitu aktivnost protein kinaze, pri čemu se funkcija kinaze aktivira kao dio receptora na staničnoj membrani.Inače, membranski vezane tirozin kinaze mogu biti funkcionalno povezane s receptorskim kompleksom, ali se u njemu ne mogu izravno lokalizirati. Tirozin kinaza i receptor stvaraju vezu preko koje se određeni signal preko receptora prenosi na kinazu.

U slučaju tirozin kinaze koja nije vezana za membranu, to je ili u citoplazmi ili u jezgri stanice. Mogu se imenovati različiti primjeri tirozin kinaza, ovisno o strukturnom dizajnu s pridruženom funkcijom. Primjeri tirozin kinaza vezanih za membranu su inzulinski receptor, EGF receptor, NGF receptor ili PDGF receptor. To pokazuje da su kaskade signala uz pomoć tirozin kinaza vitalni procesi u ljudskom tijelu.
Otpuštanje inzulina iz gušterače u vezi s obrocima regulira se putem inzulinskog receptora. EGF receptor ima specifična mjesta vezanja za nekoliko liganada, među kojima vrijedi spomenuti EGF ili TNF-alfa. Kao proteinski ligand, EGF (epidermalni faktor rasta) preuzima izvanrednu ulogu kao faktor rasta (proliferacija i diferencijacija stanica). TNF-alfa, s druge strane, jedan je od najsnažnijih upalnih biljega u ljudskom tijelu i igra važnu dijagnostičku ulogu u dijagnozi upale.
PDGF je pak faktor rasta koji oslobađaju trombociti (krvne pločice), što inducira zatvaranje rane i, prema trenutnim istraživanjima, također doprinosi razvoju plućne hipertenzije.
Primjeri tirozin kinaza koje nisu vezane za membranu su ABL1 i Janus kinaze.

U principu, kaskada signala s određenim informacijama uvijek se odvija na isti stereotipni način u slučaju tirozin kinaze. Prvo, prikladni ligand mora se vezati za receptor, koji se obično nalazi na površini stanica. Ta se veza obično uspostavlja sukladnom proteinskom strukturom liganda i receptora (princip zaključavanja i ključa) ili vezanjem na određene kemijske skupine receptora (fosfati, sulfatne skupine, itd.). Veza mijenja strukturu proteina receptora. U slučaju tirozin kinaza, receptor tvori homodimere (dvije identične proteinske podjedinice) ili heterodimere (dvije različite proteinske podjedinice). Ova takozvana dimerizacija može dovesti do aktivacije tirozin kinaza koje su, kao što je već gore spomenuto, smještene izravno u receptoru ili na citoplazmatskoj strani (usmjerene prema unutrašnjosti stanice) receptora.

Aktivacija povezuje hidroksilne skupine tirozinskih ostataka receptora s fosfatnim skupinama (fosforilacija). Ova fosforilacija stvara mjesta prepoznavanja unutarćelijski lokaliziranih proteina koja se naknadno mogu vezati za njih. To čine putem određenih sekvenci (SH2 domene). Nakon vezanja za fosfatne skupine, u staničnoj jezgri pokreću se vrlo složene signalne kaskade, što zauzvrat dovodi do fosforilacije.

Treba imati na umu da se na aktivnost proteina može utjecati u oba smjera putem fosforilacije tirozin kinazama. S jedne strane, one se mogu aktivirati, ali s druge strane mogu se i deaktivirati. Može se vidjeti da neravnoteža aktivnosti tirozin kinaze može dovesti do prekomjerne stimulacije procesa povezanih s čimbenikom rasta, što u konačnici omogućuje tjelesnim stanicama da se množe i dediferenciraju (gubitak staničnog genetskog materijala). To su klasični procesi razvoja tumora.
Neispravni regulatorni mehanizmi tirozin kinaza također igraju odlučujuću ulogu u razvoju dijabetesa melitusa (inzulinski receptor), arterioskleroze, plućne hipertenzije, određenih oblika leukemije (posebno CML) ili karcinoma pluća nedovoljnih stanica (NSCLC).

Ovdje saznajte sve o temi: Bolesti tumora.

Što je receptor za tirozin kinazu?

Receptor tirozin kinaze je membranski receptor, tj. Receptor usidren u staničnoj membrani, a strukturno je ovo receptor s transmembranskim kompleksom. To znači da receptor provlači cijelu staničnu membranu i također ima izvanstaničnu i unutarstaničnu stranu.
Specifični ligand veže se na receptor na izvanstaničnoj strani, alfa podjedinica, dok se katalitičko središte receptora nalazi na unutarćelijskoj strani, β podjedinici. Katalitički centar predstavlja aktivno područje enzima, gdje se odvijaju specifične reakcije.
Kao što je već gore spomenuto, struktura receptora obično se sastoji od dvije proteinske podjedinice (dimera).

Na primjer, u slučaju inzulinskog receptora, dvije alfa podjedinice vežu inzulinski ligand. Nakon vezanja liganda, fosfatne skupine (tzv. Fosforilacija) vezane su za specifične ostatke tirozina (hidroksilne skupine). To je generiralo aktivnost tirozin kinaze receptora. U daljnjem tekstu, daljnji supstratni proteini (npr. Enzimi ili citokini) unutar stanice mogu se aktivirati ili inaktivirati obnovljenom fosforilacijom, utječući tako na proliferaciju i diferencijaciju stanica.

Što je inhibitor tirozin kinaze?

Takozvani inhibitori tirozin kinaze (također: inhibitori tirozin kinaze) relativno su novi lijekovi koji se mogu koristiti za specifično liječenje neispravne aktivnosti tirozin kinaze. Klasificirani su kao kemoterapeutski agensi, a porijeklo imaju krajem 1990-ih i početkom 2000-ih. Mogu se svrstati u različite generacije i koriste se u liječenju malignih bolesti.

Funkcionalno, specifični procesi mogu se spriječiti neuravnoteženim aktivnostima tirozin kinaze. Ovdje su u načelu moguća četiri različita mehanizma djelovanja. Uz nadmetanje s ATP-om, moguće je i vezivanje za fosforilirajuću jedinicu receptora, za supstrat ili alosterično izvan aktivnog centra. Učinak inhibitora tirozin kinaze pokreće se vezanjem na EGF receptor i naknadnom inhibicijom enzimske aktivnosti tirozin kinaza.

Što se tiče povijesti bolesti, otkriće aktivnog sastojka imatiniba kao inhibitora tirozin kinaze postiglo je izvanredan položaj. Specifično se koristi u kroničnoj mijeloičnoj leukemiji (CML), gdje suzbija aktivnost tirozin kinaze koja je patološki stvorena fuzijom kromosoma (Philadelphia kromosom fuzijom kromosoma 9 i 22).
Posljednjih je godina razvijeno nekoliko drugih inhibitora tirozin kinaze. Trenutno postojeća 2. generacija sadrži oko deset inhibitora tirozin kinaze.

Više o temi pročitajte ovdje:

• Ciljana kemoterapija inhibitorima tirozin kinaze
• Kronična mijeloična leukemija.

Za koje se indikacije koriste?

Inhibitori tirozin kinaze koriste se za razne maligne bolesti. Imatinib se posebno koristi kod kronične mijeloične leukemije. Druga moguća primjena su karcinom pluća (NSCLC), karcinom dojke i rak debelog crijeva.

Zbog vrlo selektivnog mehanizma napada inhibitora tirozin kinaze, oni se obično bolje podnose od konvencionalnih kemoterapeutskih sredstava. Ipak, ovdje se također mogu detaljno očekivati ​​nuspojave.

Saznajte više o: Rak pluća.